Edward Kennedy, född 22 februari 1932, avled under onsdagen efter att ha drabbats av en hjärntumör i maj förra året.
Kennedyfamiljen bekräftar dödsfallet i ett uttalande.
"Vi har förlorat vår familjs oersättliga mittpunkt och glädjeljus i våra liv, men inspirationen från hans tro, optimism och ihärdighet lever vidare i våra hjärtan", skriver familjen.
Ted Kennedy var en USA:s mest namnkunniga politiker, trots att han aldrig nådde presidentposten. Han blev i stället en sann trotjänare i senaten, en av dem som suttit allra längst. Han övertog 1962 sin bror John F Kennedys plats efter ett fyllnadsval. 1964 återvaldes han för en sexårsperiod och så har det fortsatt.
Senast blev han invald 2006. Samma år utnämnde tidskriften Time honom till en av USA:s tio bästa senatorer. Time noterade att Kennedy lyckats driva igenom mängder av lagförslag som praktiskt taget "påverkat varenda mans, kvinnas och barns liv i det här landet".
I mars i år adlade den brittiske premiärministern Gordon Brown veteransenatorn för dennes insatser för fredsförhandlingarna om Nordirland. Kennedy fick riddarvärdighet, ”knighthood”, men titulerades inte sir eftersom han inte var brittisk medborgare.
I maj förra året fick Ted Kennedy beskedet att han hade cancer, en elakartad hjärntumör. Han återkom till senaten först i november.
Kennedy var den tyngste demokratiske politikern som gav sitt stöd till Barack Obama i primärvalsracet mot Hillary Clinton men hade inte krafter kvar att stötta Obama när slutspurten kom. Under lunchen efter Barack Obamas presidentinstallation föll Kennedy ihop och fördes i rullstol till en väntande ambulans.
"Michelle och jag blev förkrossade när vi i morse fick höra om vår käre väns död", säger president Barack Obama i ett uttalande.
"Ett viktigt kapitel i vår historia har nått sitt slut. Vårt land har förlorat en stor ledare, som tog upp facklan efter sina fallna bröder och blev USA:s främste senator i vår tid".
Presidenten kämpar nu hårt för att driva igenom en allmän sjukvårdsförsäkring i USA, vilket var en hjärtefråga för Kennedy.
Kondoleanser strömmar in från USA och resten av världen.
"Det liberala lejonets rytande må ha tystnat, men hans dröm ska aldrig dö", sade senatens majoritetsledare, demokraten Harry Reid, i ett uttalande.
"Senator Edward Kennedy kommer inte att sörjas bara i USA, utan på alla kontinenter. Han beundras världen över som senatorernas senator", kommenterade den brittiske premiärministern Gordon Brown.
"Teddy inspirerade vårt land genom sin hängivenhet till sjukförsäkringsreform, social rättvisa och ett liv i allmänhetens tjänst", tyckte Kaliforniens guvernör Arnold Schwarzenegger, make till Ted Kennedys systerdotter Maria Shriver.