Benazir Bhutto hade avslutat talet i en park i garnisonsstaden Rawalpindi och var i bil på väg därifrån när attentatet inträffade.
Minst två skott avlossades mot den tidigare premiärministern, som rest sig och vinkade till sina anhängare genom bilens taklucka.
Enligt en del vittnesuppgifter ska skotten ha kommit från ett hus i närheten, andra vittnen uppgav att de sköts av en person placerad längs vägen.
Sardar Qamar Hayyat från Bhuttos parti PPP, som stod cirka tio meter från bilen, sade till nyhetsbyrån AP att han såg hur en smal ung man hastigt närmade sig bilen bakifrån och öppnade eld.
Sekunderna sprängde en självmordsbombare sig själv i luften. Det var på kvällen oklart om attentatet mot Bhutto utförts av en eller flera personer.
Enligt Bhuttos säkerhetsrådgivare Rehman Malik var dock den som sköt samma person som sprängde sig till döds.
Minst 20 personer dödades och ett 50-tal skadades. Tv-bilder från platsen visade kaos och många svårt sargade kroppar på gatan.
Benazir Bhutto träffades i halsen och bröstet. Medvetslös fördes hon till sjukhus men hennes liv gick inte att rädda. Klockan 18.16 lokal tid, 14.16 svensk tid, avled hon.
Utanför sjukhuset i Rawalpindi samlades anhängare till henne. "Musharraf är en hund, länge leve Bhutto" skrek de. I flera andra städer skedde liknande manifestationer och polisen försökte skingra rasande och sörjande Bhuttoanhängare med tårgas och batonger, rapporterade nyhetsbyråer.
I Bhuttos hemprovins Sindh utbröt våldsamheter på flera ställen och hus och affärer stacks i brand. Minst fyra personer dödades.
Vid ett tv-framträdande någon timme efter Benazir Bhuttos död manade president Pervez Musharraf nationen till lugn, men han gav inget besked om parlamentsvalet ska genomföras som planerat den 8 januari.
Den förre premiärministern Nawaz Sharif sade att hans parti kommer att bojkotta valet och krävde Musharrafs avgång.
I Pakistan trodde flera bedömare att president Pervez Musharraf åter inför undantagstillstånd i landet.
Det var på torsdagskvällen inte klart vem eller vilka som låg bakom mordet på Benazir Bhutto, men misstankarna faller i första hand på islamistiska grupper.
Redan innan hon återvände från sin exil i oktober sade en islamistledare att han skulle göra allt för att döda den USA-vänliga Benazir Bhutto.
Den 18 oktober återvände hon och bara några timmar efter att ha landat i Karachi utsattes hon för ett självmordsattentat. Närmare 150 människor dödades men Bhutto undkom oskadd.
Enligt underrättelseuppgifter har flera grupper med kopplingar till al-Qaida och talibanerna sänt självmordsbombare efter henne. Själv trodde hon att militären, som låg bakom hängningen av hennes far Zulfikar Ali Bhutto för 28 år sedan, utgjorde det största hotet mot hennes säkerhet.
När Pervez Musharraf införde undantagstillstånd i Pakistan den 3 november var Benazir Bhutto en av de mest högljudda kritikerna. Hon sattes i husarrest två gånger.
Benazir Bhutto visste att hon utsatte sig för en stor risk genom att hålla politiska möten. Ändå valde hon att hålla en hög profil inför parlamentsvalet.
- Jag vet att mitt liv är i fara men jag kommer hit för att jag känner att det här landet är i fara. Människor är oroliga. Vi vill föra landet ut ur krisen, sade Benazir Bhutto strax före sin död vid valmötet i Rawalpindi.
Tidigare på dagen hade polisen skjutit ihjäl fyra personer i samband med en demonstration för den tidigare premiärministern Nawaz Sharif. Talesmän för Sharifs parti anklagar anhängare till president Pervez Musharraf för att ligga bakom händelsen.
Sharif anlände till Rawalpindi General Hospital vid 15-tiden där han fick ta farväl av den mördade Benazir Bhutto. Senare sa han i ett tal att hennes död kommer att hämnas.
- Vi kommer att föra ert krig hädanefter, sa Sharif med adress till Bhuttos partimedlemmar.